Fenotyp kliniczny i zmutowany TR?1

Działanie hormonu tarczycy, które ma zasadnicze znaczenie dla prawidłowego rozwoju i metabolizmu, w dużej mierze zależy od wiązania trijodotyroniny (T3) z receptorami jądrowymi (TR), zmieniając ekspresję genów reagujących na hormon tarczycy. Różne izoformy TR są generowane przez geny receptora hormonu tarczycy alfa (THRA) i receptora beta hormonu tarczycy (THRB). Mutacje w THRB powodują oporność na działanie hormonu tarczycy. Ta oporność charakteryzuje się podwyższonym stężeniem hormonu tarczycy w surowicy, brakiem supresji tyreotropiny i zmiennym fenotypem1. Poniżej przedstawiamy dane dotyczące dwóch pacjentów z Grecji (pacjent indeksu i jej ojca), którzy mają mutację THRA.
Rycina 1. Rycina 1. Fenotyp kliniczny indeksu Pacjent i analiza molekularna THRA. Panel A pokazuje zmiany w poziomach wolnych tyroksyny (T4), trójjodotyroniny (T3) i tyreotropiny w indeksie pacjenta od urodzenia do 11 roku życia (zacienione obszary na osi pionowe j wskazują zakresy odniesienia). Pokazano również dawki lewotyroksyny i hormonu wzrostu (GH), które pacjent otrzymał odpowiednio w wieku 6 lat i 8 lat. Panel B pokazuje zmiany wysokości i prędkości wzrostu (insert). Krzywa wzrostu pacjenta wskaźnikowego (kropki) jest porównywana z normalnym zakresem w populacji greckiej. W panelu C profile sekwencji dla części eksonu 9 w THRA pokazują wstawienie tyminy (T) w kodonie 397 u pacjenta wskaźnikowego i jej ojca, ale nie jej matki. Mutacja powoduje przesunięcie ramki odczytu, z wczesnym zatrzymaniem w kodonie 406 (F397fs406X) zamiast naturalnego zatrzymania w kodonie 411. W panelu D, testy funkcjonalne TR?1 typu dzikiego (WT) i mutanta F397fs406X pokazują, że ten ostatni nie odpowie na aktywację przez T3. Po kotransfekcji w równych ilościach mutant wywiera silnie dominujący negatywny wpływ na dziki typ. Ekspresja lucyferazy świetlika (Luc) znajduje się pod kontrolą promotora zależnego od jądrowego receptora (TR), a ekspresja lucyferazy renilla (Ren) znajduje się pod kontrolą promotora niezależnego od TR. Aktywność lucyferazy świetlika znormalizowano do aktywności lucyferazy renilla w celu skorygowania skuteczności transfekcji (dalsze szczegóły podano w Dodatku Uzupełniającym). Aby przekonwertować wartości wolnego T4 na nanogramy na decylitr, podziel przez 12,87. Aby przekonwertować wartości T3 na nanogramy na decylitr, podziel przez 0,0154. T bary oznaczają standardowe odchylenia.
W pierwszych 3 latach życia pacjent z indeksem miał makroglossię, omphalocele, wrodzone zwichnięcie stawu biodrowego, brak ośrodków kostnienia biodra, opóźnione zamykanie szwów czaszki, opóźnione wyrzynanie zębów, opóźniony rozwój motoryczny i makrocefalię (przy wielkości głowy 1,65 SD powyżej normy) . Stężenia wolnej tyroksyny (T4) w surowicy były niskie, poziomy T3 były wysokie, a stężenia tyreotropiny prawidłowe (ryc. 1A). W wieku 6 lat została oceniona na nis ki wzrost, a wiek kości był wyraźnie opóźniony (ryc. 1B i ryc. 1 w dodatku uzupełniającym, dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu). Oprócz stwierdzenia nieprawidłowego poziomu hormonu tarczycy, testy laboratoryjne ujawniły poziomy insulino-podobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) w surowicy w dolnym zakresie prawidłowego zakresu i wysoki poziom cholesterolu. U pacjenta stwierdzono klinicznie niedoczynność tarczycy, z suchą skórą, wolnymi odruchami ścięgien, powolnymi reakcjami i sennością. Leczenie lewotyroksyną spowodowało początkowy wzrost ilościowy i zmniejszenie stężenia tyreotropiny i cholesterolu w surowicy. W wieku 8,5 lat jej wzrost pozostał 2 SD poniżej normy. Rozpoczęto terapię hormonem wzrostu, która miała niewielki wpływ na wzrost (ryc. 1B). Na jej ostatnim badaniu, wykonanym, gdy pacjent miał 11 lat, jej wiek kostny wynosił 9 lat, a jej wzrost 1.81 SD poniżej normy. Ma łagodne deficyty poznawcze (IQ, 90).
Charakterystyka klin iczna jej ojca jest bardzo podobna – w tym niski wzrost (3,77 SD poniżej normy), poziomy wolnego T4 w dolnym końcu prawidłowego zakresu, wysoki poziom T3 i prawidłowe poziomy tyreotropiny – podobnie jak jego reakcje na leczenie z lewotyroksyną (75 ?g na dobę) i jego wysokim stężeniem cholesterolu, poziomem IGF-1 w dolnym końcu prawidłowego zakresu, hamowaniem stymulacji hormonu wzrostu i łagodnymi deficytami poznawczymi (IQ, 85). Zarówno ojciec, jak i córka cierpią na zaparcia, mając stolce co 2 do 4 dni, gdy nie otrzymują lewotyroksyny i każdego dnia po jej otrzymaniu.
Biorąc pod uwagę objawy niedoczynności tarczycy i opóźnionego rozwoju kości – pomimo wysokiego poziomu T3 – postawiliśmy hipotezę, że istniała wada w funkcjonowaniu TR?1. Sekwencjonowanie genomowe ujawniło, że ojciec i córka byli heterozygotyczni pod względem wstawiania tyminy w kodonie 397 w THRA, co skutkowało przesunięciem ramki i wczesnym zatrzymaniem w kodonie 406 (F397fs4 06X) (Figura 1C) Ta mutacja nie została wykryta ani w ponad 300 białych kontrolach, ani w publicznych bazach danych. Mutacje w MCT8, MCT10, DIO1, DIO2, DIO3 i THRB u pacjenta i jej ojca zostały [podobne: stomatolog pruszków, neurolog Wrocław, dermatologia estetyczna ]

[podobne: sulpiryd opinie, synowektomia, pryszcz w uchu ]

Ten wpis został opublikowany w kategorii Bez kategorii i oznaczony tagami , , . Dodaj zakładkę do bezpośredniego odnośnika.

0 odpowiedzi na „Fenotyp kliniczny i zmutowany TR?1

  1. Washer pisze:

    [..] Artukul zawiera odniesienia do tresci: transport medyczny Gdańsk[…]

  2. Snow Hound pisze:

    Ja używam w kapsułkach kwas hialuronowy

  3. Bruno pisze:

    [..] odnosnik do informacji w naukowej publikacji odnosnie: leczenie kanałowe ceny[…]

  4. Bowler pisze:

    Początkowo wykonaliśmy test na alergie i nic nie wyszło